Rasgos de los homínidos arcaicos a través de la lente de empalme

Jun 05, 2023

Evolución humana

Nature Ecology & Evolution volumen 7, páginas 800–801 (2023)Cite este artículo

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La predicción del empalme basada en el aprendizaje automático en especies de homínidos extintos destaca el efecto de la selección natural en las variantes que alteran el empalme y revela diferencias fenotípicas con los humanos modernos.

La secuenciación de los genomas de los homínidos arcaicos ha fomentado un interés renovado en la identidad de nuestros parientes extintos y su legado en el genoma de los humanos modernos. Sin embargo, la caracterización de los fenotipos de los homínidos arcaicos está limitada por la escasez de restos y la rápida degradación de los tejidos blandos después de la muerte. Se han realizado varios intentos de inferir fenotipos arcaicos a partir de sus patrones de metilación del ADN1 o mediante el estudio de los alelos reguladores que comparten con los humanos modernos2. Sin embargo, la extensa purga de ADN arcaico del genoma de los humanos modernos3 y la posibilidad de divergencia regulatoria entre los humanos arcaicos y modernos4 limitan la efectividad de estos enfoques. Escribiendo en Nature Ecology & Evolution, Brand et al.5 implementaron una solución a este problema centrándose en el empalme alternativo, que nos informa sobre los fenotipos de los homínidos arcaicos y revela cómo las variantes de alteración del empalme (SAV) que los humanos modernos heredaron de sus arcaicos los familiares los ayudaron a adaptarse a su entorno, pero también contribuyeron a la enfermedad (Fig. 1).

a, Brand et al. inferir diferencias genéticas entre los humanos modernos y cuatro linajes de homínidos arcaicos. b, evalúan el efecto sobre el empalme de miles de alelos arcaicos y muestran un mayor efecto nocivo de los SAV que son específicos de uno o más linajes arcaicos en relación con los que se comparten con los humanos modernos. c, d, superponen aún más estos SAV con genes de enfermedades para revelar rasgos específicos de humanos arcaicos (c) y exploran el efecto de SAV introgresados ​​sobre los fenotipos humanos y la adaptación a las presiones ambientales (d). Creado con BioRender.com.

El empalme alternativo (el proceso mediante el cual los exones de un gen se unen en diferentes combinaciones para formar moléculas de ARNm alternativas) contribuye de manera importante a la heredabilidad de rasgos complejos, al igual que las variantes que afectan los niveles de expresión genética6. Debido a que los mecanismos moleculares que subyacen al empalme alternativo están profundamente conservados en los eucariotas7, Brand et al. razonó que las mismas reglas deberían regir el empalme alternativo en los humanos modernos y los homínidos arcaicos. Utilizaron un algoritmo de aprendizaje profundo conocido como SpliceAI8 para predecir efectos específicos de alelos en el empalme en más de 1,5 millones de loci que difieren entre los humanos modernos y cuatro homínidos arcaicos (tres neandertales y un denisovano). Los autores identificaron miles de SAV presentes en homínidos arcaicos, de los cuales el 37% son específicos de estos homínidos (denominados SAV arcaicos específicos). El resto incluía tanto alelos antiguos que son anteriores a la división entre los humanos modernos y sus parientes arcaicos y que han sobrevivido en los humanos modernos hasta el día de hoy (59%) (denominados SAV antiguos), como alelos de origen arcaico que fueron introgresados ​​en los modernos. humanos a través de la mezcla (4%) (denominados SAV introgresados).

Los autores demostraron que los alelos arcaicos que son específicos de un solo linaje (por ejemplo, específicos de los neandertales de la cueva Vindija) están enriquecidos para los SAV en comparación con los alelos arcaicos que se comparten entre múltiples linajes de homínidos arcaicos. Este resultado, que atribuyen a la purga de SAV que apareció temprano en la evolución de los homínidos arcaicos, es consistente con que los SAV se encuentren con mayor frecuencia dentro de los linajes neandertales. De hecho, los neandertales tenían un tamaño poblacional efectivo menor en relación con los denisovanos y, por lo tanto, la selección natural era menos eficiente a la hora de eliminar alelos nocivos de sus genomas. Marca y col. Además, demostró que los SAV específicos arcaicos tienen más probabilidades que los SAV antiguos de alterar los sitios conservados y alterar la función de las proteínas. Finalmente, los autores analizaron el efecto fenotípico de la carga genética que portaban nuestros parientes arcaicos tardíos, mediante la intersección de SAV arcaicos específicos con genes de enfermedades conocidos (identificados mediante estudios de asociación de todo el genoma o asociados con trastornos mendelianos raros). Al hacerlo, identificaron los fenotipos específicos asociados con genes que contienen SAV en cada linaje arcaico, como la piel frágil en los neandertales o las anomalías musculares en los denisovanos.

A continuación, Brand et al. se centró en SAV que fueron introgresados ​​en humanos modernos. Los autores descubrieron que los SAV introgresados ​​se enriquecen cerca de genes que se expresan de manera específica de tejido y muestran que la gran mayoría de los SAV observados en los humanos hoy en día son más antiguos que la división entre denisovanos y neandertales. Estos resultados sugieren que la selección natural eliminó los SAV más recientes de los genomas humanos poco después de su introgresión, dejando solo los SAV con efectos más localizados en la expresión genética. Sin embargo, los autores demostraron además que los SAV introgresados ​​están enriquecidos cerca de genes de susceptibilidad para varios fenotipos, incluida la fiebre del heno y las alergias, el estado serológico de Helicobacter pylori o la esclerosis sistémica, lo que sugiere que los SAV heredados de homínidos arcaicos todavía contribuyen a las enfermedades en la actualidad.

Finalmente, los autores exploraron cómo los SAV que los humanos modernos heredaron de sus parientes arcaicos les ayudaron a adaptarse a su entorno. Además de los SAV descritos previamente asociados con la susceptibilidad a la COVID-19 en el locus OAS1 y la rinitis en el locus TLR1, los autores informan sobre los SAV en el locus EPAS1, donde un haplotipo introgresado por denisovanos ha contribuido a la adaptación de los pueblos tibetanos a grandes altitudes9. El SAV informado conduce a una decadencia sin sentido de EPAS1 y se correlaciona con niveles más bajos de hemoglobina en individuos tibetanos10, lo que es consistente con el efecto positivo de EPAS1 sobre la eritropoyesis inducida por la altitud11. En el locus ERAP2, los autores identifican tres SAV introgresados ​​de posible importancia evolutiva. En primer lugar, identifican un SAV antiguo que evoluciona bajo una selección de equilibrio que está asociado con el empalme inducido por estimulación de ERAP212 y una mayor supervivencia durante la Peste Negra13. Además, informan sobre dos SAV específicos de neandertal de relevancia funcional desconocida, uno de los cuales se predice que inducirá una descomposición de ERAP2 mediada sin sentido. En conjunto, estos resultados resaltan cómo los SAV heredados de homínidos arcaicos han contribuido a la adaptación humana.

El trabajo presentado por Brand et al. nos muestra cómo la predicción de fenotipos moleculares a partir de la secuencia de ADN8 puede enseñarnos sobre especies extintas y su efecto en la historia evolutiva de sus parientes vivos. Sin embargo, también tiene algunas limitaciones. En primer lugar, depende en gran medida de la precisión de las predicciones subyacentes. Por tanto, sus conclusiones podrían verse afectadas por el bajo rendimiento de los métodos de predicción actuales cuando se aplican a variantes intrónicas profundas y potenciadores distales. En segundo lugar, Brand et al. sólo considere variantes con un efecto generalizado en el empalme. Sin embargo, se ha demostrado que el empalme específico del contexto tiene un papel esencial en el desarrollo del cerebro y los testículos14 y puede haber tenido un papel en la purga de variantes arcaicas observadas en estos tejidos4. Aunque la maquinaria de empalme general está extremadamente conservada, dicho empalme dinámico y específico de tejido puede ser mucho más variable entre especies, lo que puede complicar la portabilidad de las predicciones entre los homínidos. Se necesitan modelos más precisos impulsados ​​por ensayos de empalme masivo paralelo15 y el mapeo de loci6 de rasgos cuantitativos de empalme para abarcar la complejidad de dicho empalme específico del contexto. Finalmente, hasta ahora se han dejado de lado las variantes estructurales (por ejemplo, inserciones y/o deleciones) y las variantes ubicadas en los cromosomas sexuales, a pesar de su relevancia para los fenotipos humanos y la infertilidad híbrida. Los esfuerzos futuros deben evaluar el papel de estas variantes en la purga de alelos arcaicos de los genomas humanos modernos.

El trabajo de Brand et al. es una poderosa prueba de concepto que sienta las bases para futuros estudios que tengan como objetivo resucitar el panorama de empalme alternativo de especies extintas.

Gokhman, D. et al. Cell 179, 180–192 (2019).

Colbran, LL et al. Nato. Ecol. Evol. 3, 1598-1606 (2019).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Harris, K. y Nielsen, R. Genetics 203, 881–891 (2016).

McCoy, RC, Wakefield, J. y Akey, JM Cell 168, 916–927 (2017).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Brand, CM, Colbran, LL y Capra, JA Nat. Ecológico. Evolución. https://doi.org/10.1038/s41559-023-02053-5 (2023).

Li, YI y cols. Ciencia 352, 600–604 (2016).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Collins, L. y Penny, D. Mol. Biol. Evolución. 22, 1053-1066 (2005).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Jagannathan, K. y col. Celda 176, 535–548 (2019).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Huerta-Sánchez, E. et al. Nature 512, 194–197 (2014).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Beall, CM y cols. Proc. Acad. Nacional. Saber Estados Unidos 107, 11459–11464 (2010).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Liu, H. et al. Blood Cells Mol. Dis. 84, 102446 (2020).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Sí, CJ et al. Genoma Res. 28, 1812–1825 (2018).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Klunk, J. y col. Naturaleza 611, 312–319 (2022).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Mazin, P., Khaitovich, P., Cardoso-Moreira, M. y Kaessmann, H. Nat. Gineta. 53, 925–934 (2021).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Rong, S. y col. Preimpresión en https://doi.org/10.1101/2022.11.20.515225 (2022).

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Institut Pasteur, Université Paris Cité, CNRS UMR2000, Unidad de Genética Evolutiva Humana, París, Francia

Maxime Rotival

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Correspondencia a Maxime Rotival.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Reimpresiones y permisos

Rotival, M. Rasgos de homínidos arcaicos a través de la lente de empalme. Nat Ecol Evol 7, 800–801 (2023). https://doi.org/10.1038/s41559-023-02045-5

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Publicado: 04 de mayo de 2023

Fecha de emisión: junio de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41559-023-02045-5

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